幼亲善，对他非常宠信，不但允许他随意出入自己的寝宫，还想要立即封他为右仆射（宰相）。太宗将这个打算告诉了太座。没想到长孙氏的想法却完全不是这么一回事，她闻讯后立即屡次推辞，说：“我身为皇后，家族已经是尊贵至极，实在不愿意让兄弟子侄们满列朝堂为高官。从前汉朝吕、霍二后家族的先例，可为后人的切骨之诫。希望您不要让我的哥哥担任宰辅之职。”

    年青的皇帝也许曾认为，皇后会为自幼共度难关的哥哥有如此显职而高兴，所以才这样献宝似地将这打算说了出来，却没料到引来妻子如此的忧虑。他只得再三解说：“我完全是因为无忌的功劳和才干，才对他委以重任，你千万不要把这个任命与‘重用后族’联系在一起。”

    总之，无论长孙皇后如何劝说，贞观元年的长孙无忌仍然高升为左武侯大将军、吏部尚书、右仆射。

    眼看丈夫是不听劝的了，长孙氏转而劝说自己的哥哥，要他推辞掌握实权的高位。

    事情的发展果然如长孙氏的预料。无忌任仆射没有多久，就有人向太宗上书，说这位国舅爷权势太盛，恐有不轨。李世民将这封奏章拿给无忌过目，并公示群臣，表示自己绝对信任长孙无忌的忠诚。

    但这件事情却足以惊出长孙无忌的一身冷汗，引起长孙皇后更深的忧虑。长孙无忌终于听从了妹妹让自己辞官的意见。于是，在长孙兄妹轮番的苦求之下，李世民不得不在一年后改授无忌为“开府仪同三司”，长孙皇后却仍然对外戚位列三公而心中忐忑，恳请舅舅高士廉再次向太宗请辞。

    为了排解妻子的忧虑，李世民发了这样一道诏书给长孙无忌：“黄帝得力牧，为五帝先；夏禹得咎繇，为三王祖；齐桓得管仲，为五伯长；朕得公，遂定天下。公其无让！”接着，他又亲自做了一篇《威凤赋》，以志无忌的功劳。